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前沿丨高嵩团队在线粒体融合机制研究方面取得新突破

2019/11/20 15:17:35 来源: 阅读数:2678
 
  最近,中山大学肿瘤防治中心高嵩教授课题组首次报道了线粒体融合蛋白MFN2的晶体结构,在此基础上探索了MFN2介导线粒体外膜融合的机制,并提出了MFN2突变导致相关疾病发生的分子模型。
 
 
 
  2019年10月29日,该研究以题为“人类Mitofusin-2蛋白介导线粒体融合及引发神经退行性疾病的结构基础”的研究成果在线发表于国际知名期刊《自然·通讯》(Nature Communications)上。
  线粒体是真核细胞重要的双层膜细胞器。为了适应不同环境,绝大多数细胞的线粒体不断进行着融合和分裂的动态平衡。线粒体融合的失调与一系列人类疾病的发生相关,包括神经退行性疾病,糖尿病、肿瘤等等。线粒体外膜融合主要由dynamin家族的GTP酶MFN1和MFN2介导。两种蛋白的具有结构和功能上的相似性,但亦存在一些显著的差别。此外,二者的协同作用对于线粒体外膜的融合也至关重要。
  此前,中山大学肿瘤防治中心高嵩教授课题组报道了MFN1的结构,初步探究了线粒体外膜融合的机制(Cao et al. Nature 2017)。然而,MFN2在线粒体融合过程中的特殊机制,及其与MFN1的协同作用和MFN2突变导致疾病发生的分子机制尚不明确。为了解答这些问题,高嵩课题组进对MFN2介导线粒体融合的具体机制进行了深入探究。经过不断尝试,团队成功解出了人类MFN2片段在不同GTP水解状态下的晶体结构。进一步研究发现:在灵长类动物中,MFN2在催化水解GTP的过程中形成紧密的二聚体,即使在水解过程完成后仍不解离。MFN2的这种特性与催化后GTP水解后迅速解离的MFN1二聚体具有极大差别,因而MFN2比MFN1具有更强的膜栓连能力。有意思的是,MFN2和MFN1的这种差别很大程度上是由一个单氨基酸的差异决定的。此外,该研究还表明MFN2和MFN1可以通过GTP酶结构域形成异源二聚体,并且其形成效率不低于MFN1或MFN2的同源二聚体,提示这种异源二聚体可能在线粒体融合过程中发挥重要功能。MFN2的突变与一种目前尚无法治愈的遗传退行性疾病——IIA型进行性腓骨肌萎缩症(CMT2A)——的发生密切相关。根据MFN2的上述特性,高嵩教授团队进一步检测了MFN2致病突变对其生化功能的影响,探讨了MFN2突变导致CMT2A发生的机制。
 
 
 
MFN2介导线粒体栓连的分子基础及其突变导致CMT2A疾病发病机制

  这一研究成果不仅拓展了人类对线粒体融合机制的认识,也对相关疾病的分子诊断、预后、以及个体化治疗手段的开发具有积极意义。
  该研究获得国家重点研发计划及国家自然科学基金的资助。加州理工学院David Chan教授课题组和中科院生物物理所胡俊杰教授课题组参与了该项研究。 
 
  论文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-019-12912-0
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