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EB 病毒编码 LMP1 以正反馈环方式优先激活 PI3K/AKT 信号通路增强鼻咽癌细胞的干性

2016/2/1 15:14:06 来源: 阅读数:278

    EB 病毒与鼻咽癌密切相关。而肿瘤干细胞被认为是肿瘤发生发展的关键细胞群落,除了具备抗拒放疗和化疗的性能,也被认为是导致肿瘤转移的主要细胞群落。针对肿瘤干细胞的研究是国际热点之一。EB 病毒与鼻咽癌干细胞的关系及其分子机制尚未阐明。本研究针对 EB 病毒癌基因 LMP1 诱导并维持鼻咽癌细胞的干性的信号通路分子机制进行了深入探讨,其结果在线发表于肿瘤学领域权威杂志 ONCOGENE(2015,Nov 16)。

  我们发现 LMP1 可以诱导鼻咽癌细胞出现干细胞的表型特征,包括锚定非依赖增殖的自我更新能力,EMT 可塑性,低氧耐受,去分化状态,以及动物体内的成瘤能力等;其次,通过流式细胞分选技术进一步确立 CD44 作为鼻咽癌干细胞表面标志物的可行性,并发现 EB 病毒编码的蛋白 LMP1 可以显著增加 CD44 阳性亚群的数量,提示 EBV 潜伏感染可以转化鼻咽上皮宿主细胞并诱导肿瘤干细胞的产生。第三,我们还发现 LMP1 介导激活 PI3K/AKT 信号通路在增强鼻咽癌细胞的干性方面起关键作用,抑制该信号通路可以明显减弱细胞的干性表型特征,深入研究发现 LMP1 首先上调人的非编码 RNA miR-21,进而靶向抑制 PI3K/AKT 的负调控因子 PTEN,最终激活 PI3K/AKT 信号通路,也就是 LMP1 以一种正反馈环(a positive feedback loop)的方式激活 AKT 信号通路,促进 NPC 细胞的干性特征。最后,我们的临床鼻咽癌样本也验证了以上的分子机制。

  总之,本项目首次报道 EB 病毒 LMP1 癌基因增强鼻咽癌细胞的干性特征,特别是病毒劫持宿主细胞的 miR-21/PTEN/AKT 自动调节环来转化宿主细胞,变为具有干细胞样特征的细胞,驱使了鼻咽癌的发生发展,为将来靶向鼻咽癌干细胞治疗、逆转放化疗抗性及防治鼻咽癌转移奠定了理论基础。

相关链接:
  EB-virus latent membrane protein 1 potentiates the stemness of nasopharyngeal carcinoma via preferential activation of PI3K/AKT pathway by a positive feedback loop.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26568302

通讯作者简介

    本项目通讯作者为黄必军,钱朝南为共同通讯作者。黄必军长期关注 EB 病毒与鼻咽癌的相关性研究,包括病毒的潜伏蛋白及病毒的非编码基因与鼻咽癌放化疗抗性的关系,特别是与鼻咽癌干细胞的信号通路研究。目前主要聚焦于鼻咽癌和三阴乳腺癌的肿瘤微环境与肿瘤干细胞的相关性研究,以及 NOTCH 信号通路与肿瘤干细胞分化的研究。近年来一共获得三项国家自然科学基金及多项省市级课题资助,发表30多篇 SCI 文章,其中第一或第一通讯作者6篇。钱朝南教授为华南肿瘤学国家重点实验室 PI,获得包括国自然重点项目在内的多项国家及省部级项目的资助,发表100余篇 SCI 论文,其中第一或通讯作者30多篇,是多种国际权威杂志的审稿人。

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