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肿瘤防治中心贾卫华教授研究团队绘制广东食管鳞状细胞癌遗传变异图谱

2016/5/4 15:04:43 来源: 阅读数:482

  食管鳞状细胞癌是我国常见的消化道恶性肿瘤,进展快且预后差。除手术切除外,病人对传统的放疗和化疗均不敏感,更缺少靶向治疗等新型的有效治疗手段。广东是食管癌高发大省,人群具有独特的遗传背景及生活习惯。从全基因组水平,全面、系统揭示广东食管鳞癌特有的体细胞遗传变异图谱,进而发现影响预后及靶向治疗的遗传变异,无疑对解析食管癌的发病机理、推动临床治疗方法的研究具有极大价值。由中山大学肿瘤防治中心贾卫华教授领衔,中山大学、美国 NIH 等多家机构的科研人员组成的国际合作团队,基于新一代测序技术和基因的表达谱分析,历时五年,系统地揭示了广东食管鳞癌的癌症基因组学特征。该研究成果日前在 Cell 出版集团、国际著名遗传学杂志 《Am J Hum Genet》 在线发表(2016年4月)。

  贾卫华教授团队通过对67个广东食管鳞癌患者的肿瘤及癌旁正常组织进行全基因组或外显子组测序发现,同中国北方食管鳞癌相比,广东地区食管鳞癌的突变谱有较多的不同。其中 VANGL1 是广东食管鳞癌中新发现的有害突变基因。实验表明,VANGL1 编码的蛋白在食管上皮细胞中是一种 WNT 信号通路的抑制因子,在正常状态下起到抑癌基因作用;而突变可以导致 VANGL1 编码的蛋白失去对 WNT 通路的抑制作用,进而促进细胞的异常增殖。另一方面,该团队首次发现广东食管鳞癌中染色体结构变异可导致 miR-4707-5p 的异常高表达, miR-4707-5p 可以通过靶向抑制 ADARB1 下调细胞粘附因子 E-cadherin ,进而促进食管癌细胞的转移。

  此外,该研究还重点关注了遗传变异与患者预后的关系。结合基因表达分析和对患者的随访,贾教授团队观察到广东食管鳞癌组织中 NOTCH1 基因突变和低表达与患者生存期较长显著相关,提示 NOTCH1 可能是食管鳞癌的一个重要的治疗靶点。分析 NCI60 数据显示,NOTCH1 基因突变可能引起肿瘤细胞对长春花碱、达沙替尼等14种现有的抗肿瘤药物具有敏感性,提示针对 NOTCH1 基因突变的患者进行选择用药可能进一步提高这部分患者的治疗效果。

  该项研究鉴定了广东食管鳞癌的突变谱,为进一步筛选更为有效的靶向治疗药物提供了重要依据。同时该项研究提示,未来可望采用遗传变异图谱为患者转归进行亚组分型,并对携带不同突变组合的患者进行更精准的靶向治疗。

相关链接:
  Genomic Characterization of Esophageal Squamous Cell Carcinoma Reveals Critical Genes Underlying Tumorigenesis and Poor Prognosis.

通讯作者简介:
  
贾卫华,中山大学肿瘤防治中心教授、博士生导师。华南肿瘤学国家重点实验室独立PI, 肿瘤资源库负责人。2013年国家自然科学基金杰出青年基金获得者,2014年中国青年女科学家获得者、科技部“中青年创新领军人才”入选者,广东省“珠江学者”特聘教授。贾卫华教授致力于肿瘤遗传及基因组学、肿瘤分子流行病学研究。获得国家863、973、国家自然科学基金国际重大合作项目等多项国家级重大项目的资助,在广东高发恶性肿瘤鼻咽癌、结直肠癌及食管癌等的流行病学、遗传及基因组学研究中取得多个重要科学发现,在国际著名期刊Nat Genet,J Natl Cancer I,Am J Hum Genet,Cancer Res等发表SCI论文100余篇。获得国家自然科学二等奖、中华医学科学奖一等奖等多项国家及省部级奖励。现为中国抗癌协会肿瘤流行病学专业委员会副主任委员、中国生物医药技术协会组织生物样本库分会的副主任委员,多个国际杂志的审稿专家。

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