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血液肿瘤国际风险预后系统的精准优化系列研究

2021/3/22 16:27:14 来源: 阅读数:994
 
导读:
  血液肿瘤是实施精准治疗的重要瘤种,也是首次实现靶向治疗(砷、维甲酸、伊马替尼等)且部分血液肿瘤类型已经达到治愈或者接近治愈的肿瘤,这一切都归功于精准的分层和合适的靶点选择等等。我们选择目前仍认为是不可治愈的多发性骨髓瘤和治疗效果欠佳的急性髓系白血病进行研究,探讨免疫及代谢等可能影响血液肿瘤发生发展的因素作为研究对象,探讨预后分层优化的可能性,以及寻找可能的新靶点。我院血液肿瘤科梁洋教授课题组及合作团队在本专业重要刊物连续发文,阐述骨髓微环境对于血液肿瘤预后分层的作用及可能的治疗新靶点。
第一项研究:
  在多发性骨髓瘤的研究中,以代谢微环境为切入点,关注其是否可以提高国际分期系统(ISS)和修订的国际分期系统(R-ISS)等应用最广泛的预后系统的准确性,以及逆转耐药的可能靶点。该研究于2021年3月8日在Nature旗下子刊Leukemia正式发表。中山大学附属肿瘤医院梁洋教授、林焕新教授以及中山大学附属第一医院李娟教授为通讯作者;中山大学附属肿瘤医院黄涵英,王韵,王维达,魏小丽博士为并列第一作者。
 
 
 
背景:
  多发性骨髓瘤是全球第二大常见的血液学癌症。准确的风险分层对于治疗决策和预测生存率至关重要。近几年,癌症相关的代谢异常越发受人关注。与糖酵解和谷氨酰胺分解增加相关的酶和代谢产物(例如己糖激酶酶抑制剂和谷氨酰胺抑制剂)有时被用作药物靶标,可以克服对硼替佐米和美法仑等药物的耐药性。
利用公共数据库构建和验证浆细胞骨髓瘤的代谢相关模型:
  我们利用1个训练数据集和2个独立的验证数据集,对来自GEO数据库中公开的1,040名受试者的PCM的临床和实验室协变量以及RNA矩阵进行了分析。鉴定了与生存预后相关的调节浆细胞代谢的基因,并使用Lasso Cox回归分析将7个代谢相关基因用于建立代谢风险评分。该模型具有1、3、5年的强大预测生存性能(图1a-c;生存曲线下面积AUC≥0.64)。与模型的低风险组相比,高风险组的受试者的5年生存率较差(p < 0.01)。在训练数据集中,将代谢风险模型与R-ISS评分相结合,列线图将3年的生存预测从AUC = 0.61 [0.55,0.66]增加到AUC = 0.73 [0.66,0.79] (p <0.001),将5年的生存预测从AUC = 0.63 [0.58,0.69]增加到AUC = 0.73 [0.66,0.78] (p = 0.015)。在验证数据集中,将代谢风险模型与ISS评分相结合,列线图将3年的生存预测从AUC = 0.63 [0.57,0.69]增加到AUC = 0.72 [0.66,0.79] (p =0.035),将5年的生存预测从AUC = 0.63 [0.58,0.69]增加到AUC = 0.68 [0.63,0.74] (p = 0.075)。
体外细胞药物协同实验:
  为了探索代谢相关基因与硼替佐米的药物作用,我们选择三个权重系数最大的代谢相关基因蛋白的小分子抑制剂(分别为FABP5、CTPS1、NSDHL的小分子抑制剂),在体外进行细胞的药物协同实验。使用CCK-8法分析在PCM细胞系H929,MM.1S,U266B1和RPMI 8226中测试了硼替佐米的IC50,得出的值为4.8-121.4 nM。 在硼替佐米中分别添加3个小分子抑制剂,发现3个小分子抑制剂分别与硼替佐米联合作用后,显着降低了细胞的增殖和生存。通过流式分析仪检测药物联合作用同时也显着增加了细胞凋亡,并且由软件计算得到药物协同值CI值<1,反映了小分子抑制剂与硼替佐米分别联合后具有协同作用。
结语:
  本研究不仅对于多发性骨髓瘤的国际预后评分系统ISS和R-ISS进行了优化,并揭示了代谢相关基因与硼替佐米耐药之间存在潜在的关联,为未来代谢相关靶向治疗,更好克服多发性骨髓瘤的耐药问题提供科学依据。)
 
 
 
附:文章链接:
 
第二项研究:
  在急性髓系白血病的研究中,以免疫微环境为切入点,探讨免疫微环境是否可以优化对目前急性髓系白血病(AML)的国际危险预后系统金标准,即ELN2017进行优化,该文章于2021年1月1日在Clinical Cancer Research正式发表。中山大学附属肿瘤医院梁洋教授、张蓓教授以及南方医科大学南方医院刘启发教授为通讯作者;中山大学附属肿瘤医院王韵,蔡燕瑜博士等为并列第一作者。
  
 
 
背景:
  急性髓系白血病(AML)患者的治疗结果具有异质性。目前有几种广泛使用的预后预测模型,包括2017风险分类的欧洲白血病网络(ELN)或基于细胞遗传学的风险分类CALGB。在可测量的残留疾病测试结果中添加基因或染色体突变情况的数据,只会稍微提高预测准确性。这表明存在未知(潜在)协变量(以及测量误差)影响患者的预后预测结果。骨髓微环境中免疫细胞对疾病预后的影响,是一项仍未被系统分析的潜在协变量,而这一变量在AML患者的治疗反应中可能很重要。
构建和验证急性髓系白血病的免疫相关模型:
  我们利用转录组RNA测序数据,以及真实世界中29色流式验证,采用生信算法Cibersort将6个免疫细胞进行免疫建模。这一模型在训练集中显示了高度的预测精度,低免疫评分的患者5年总体生存率为46%,而高免疫评分的患者仅为19%;在四个外部验证集中分别为46% vs. 6%、44% vs. 18%、44% vs. 24%和62% vs. 32%。基因集富集分析显示,低免疫评分组患者中存在免疫相关通路基因的显著富集。多因素分析显示,高免疫风险评分能够独立预测AML患者预后,在训练集和验证集中分别增加45%、112%、102%、66%和59%的死亡风险。
结语:
  因此,免疫风险评分有效的补充了目前的AML国际风险预测模型ELN2017,有望改写国际指南。
 
 
 
附:文章链接:
 
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