双唾液酸神经节苷脂（GD2）在神经母细胞瘤（NB）细胞中表达比例高达100%，是高危NB患者最理想的治疗靶点。基于国际儿科肿瘤学学会欧洲神经母细胞瘤学组（SIOPEN）和北美儿童肿瘤协作组（COG）开展的系列研究的结果，以靶向GD2的免疫治疗为基础的治疗模式已成为高危NB患者新的标准维持治疗方案。目前全球范围内共有3种抗GD2单抗药物获批上市，分别为达妥昔单抗、达妥昔单抗β和那西妥单抗，其中达妥昔单抗β是目前唯一同时获批适用于高危NB一线维持治疗以及复发、难治性NB的GD2单抗。

本文将聚焦GD2单抗相关临床研究数据，重点解读HR-NBL1/SIOPEN APN311-302系列研究，并且特邀中山肿瘤防治中心张翼鷟教授进行学术点评，以期为广大临床医生提供指导和建议。

               充分循证，APN311-302系列研究全面确证达妥昔单抗β显著生存获益价值

APN311-302研究背景介绍

APN311-302研究是由SIOPEN发起的高危NB系列临床研究HR-NBL1/SIOPEN（NCT01704716）中的GD2单抗达妥昔单抗β免疫维持治疗阶段的临床研究，主要包含R2、R4研究，以评估达妥昔单抗β靶向免疫治疗对于高危NB一线维持治疗的临床有效性和安全性。

                                               图1：HR-NBL1/SIOPEN研究项目整体示意图

                                                  图2：APN311-302研究项目示意图

APN311-302 R2研究设计

该项研究是国际多中心、随机、开放标签的Ⅲ期关键性临床研究。研究于2006年3月启动，旨在前瞻性探索达妥昔单抗β联合异维甲酸和异维甲酸单药在巩固治疗结束后进行维持治疗的疗效对比。然而，2001年启动的一项COG ANBL0032研究，于2007年7月提前公布的研究结果证实了达妥昔单抗具有明确的临床获益。随后，基于伦理学原则的考虑， 2007年12月SIOPEN提出了对R2研究方案的修订，所有研究对象均接受达妥昔单抗β治疗，比较达妥昔单抗β联合异维甲酸和达妥昔单抗β联合异维甲酸及IL-2的维持治疗疗效。研究结果于2018年发表于国际顶级肿瘤学期刊《柳叶刀·肿瘤学》杂志（The Lancet Oncology）。

本研究共纳入了406例初治高危NB患者，由12个国家104家机构共同参与。主要研究终点为3年无事件生存（EFS）率；次要研究终点为5年EFS率、5年总生存（OS）率、EFS、肿瘤反应情况、累积复发或进展发生率（CIR）、非复发性死亡事件发生率、预后影响因素、免疫治疗相关的预期不良事件。

研究治疗方案如下图：

                                                          图3：APN311-302 R2研究治疗方案

研究结果

中位随访时间为4.7年（IQR 3.9-5.3），结果显示，两组患者的疗效获益相当。达妥昔单抗β联合异维甲酸维持治疗组对比达妥昔单抗β联合异维甲酸及IL-2维持治疗组的3年EFS率分别为56% 和60%（P=0.76）；5年OS率分别为63%和62%（P=0.968）；3年CIR分别为43%和40%（P=0.87）。

                                            图4：两组患者的3年EFS率（左）和5年OS率（右）

事后分析免疫治疗前不同治疗效果[完全缓解（CR）、很好的部分缓解（VGPR）以及部分缓解（PR）]患者的2年及3年EFS率如下表。

                                              表1：免疫治疗前达CR、VGPR、PR患者的2年及3年EFS率

关于安全性方面，达妥昔单抗β联合异维甲酸维持治疗组对比达妥昔单抗β联合异维甲酸及IL-2维持治疗组，最常见的3-4级不良事件的发生率更低，超敏反应的发生率分别为10%、20%，毛细血管渗漏综合征的发生率分别为4%、15%，发热的发生率分别为14%、40%，感染的发生率分别为25%、33%，免疫治疗相关的疼痛发生率分别为16%、26%，一般受损情况的发生率分别为16%、41%。

研究结论

联用IL-2并未增加接受达妥昔单抗β免疫治疗为基础的高危NB的维持治疗疗效获益，反而增加了不良事件的发生。高危NB患者一线维持治疗可选择达妥昔单抗β联合异维甲酸治疗，且无需联用IL-2。

专家点评

APN311-302 R2研究是继COG ANBL0032（NCT00026312）研究之后开展，研究对象与COG ANBL0032同样都是初治高危NB患者，且均接受了诱导治疗以及干细胞移植和放疗的巩固治疗。但二者研究治疗方案不同，COG ANBL0032研究为Ch14.18/SP2/0联合粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、IL-2、异维甲酸对比异维甲酸单药的标准维持治疗，其研究结果显示Ch14.18/SP2/0治疗组相比于异维甲酸单药的标准治疗组，2年EFS率从46%提高至66%（P=0.01)。APN311-302 R2研究数据与之相当，并且进一步证实了以GD2单抗为基础的维持治疗方案可以提高患者生存获益，而与是否联用IL-2无关；从安全性方面，联用IL-2反而增加了不良事件的发生率，从而影响患者接受GD2单抗治疗的耐受性和依从性。

此外，临床医生还需要关注免疫治疗前患者的疾病状态，APN311-302 R2研究结果显示，完全缓解（CR）患者2年EFS率可达67%，非常好的部分缓解（VGPR）患者2年EFS率为59%，部分缓解（PR）患者2年EFS率为54%。由此可见，对于维持治疗前达CR的高危NB患者，接受GD2单抗为基础的维持治疗疗效获益更大。

无论是COG ANBL0032还是HR-NBL1/SIOPEN研究的陆续开展，都为高危NB患者的治疗策略提供了有利的循证证据，未来仍然有待于进一步开发新的治疗方案，优化高危NB治疗策略，造福更多的NB患儿和家庭。

参考文献：

Ladenstein R, et al. Lancet Oncol, 2018, 19(12): 1617-1629.

Yu AL, et al. N Engl J Med. 2010, 363(14):1324-1334.