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康铁邦研究员团队在骨肉瘤肺转移方面实现新突破

2021/5/28 19:12:42 来源: 阅读数:5966
 
  骨肉瘤是比较罕见的恶性原发性骨肿瘤,主要发病人群集中在儿童和青少年群体。骨肉瘤发生的主要原因是由于成骨细胞发生恶性转化,产生不成熟的骨质或者类骨质组织,容易发生肺部转移,恶性程度高,近三十年来,复发或者肺转移的患者的五年生存率一直没有得到提高,仅为20%左右。但是目前关于骨肉瘤转移的具体分子机制还有待进一步阐明。
  近日,中山大学肿瘤防治中心康铁邦研究员与北京生命科学研究所隋建华研究员团队研究发现,骨肉瘤中融合蛋白Rab22a-NeoF1可通过结合热休克蛋白HSP90从而被包裹外泌体中,促进肺转移前微环境的形成及该融合基因阴性的细胞中RhoA活化,从而促进骨肉瘤细胞的肺转移。研究成果《外泌体中Rab22a-NeoF1融合蛋白促进骨肉瘤肺转移》(原文链接可点击文末阅读原文)发表在科学期刊《信号转导与靶向治疗》上。
  Rab22a-NeoF1融合蛋白是该研究团队此前在骨肉瘤中鉴定的一个外显子-内含子形式融合的蛋白,其通过与非经典鸟嘌呤交换因子SmgGDS607的负电荷区域组成性结合而激活RhoA,从而驱动骨肉瘤的肺转移,并且可能成为骨肉瘤转移患者的潜在靶标。不过由于RAB22A-NeoF1融合基因阳性的骨肉瘤细胞在整个骨肉瘤组织中仅仅占有一小部分比例,其是否能够影响周围融合基因阴性的骨肉瘤细胞从而驱动整个骨肉瘤细胞的肺转移还有待进一步阐明。在该项研究中,科研团队发现Rab22a-NeoF1融合蛋白可通过结合热休克蛋白HSP90从而被包裹至外泌体中,通过携带更多的蛋白酪氨酸激酶PYK2促进肺转移前微环境的形成及RAB22A-NeoF1融合基因阴性的细胞中RhoA活化,从而促进骨肉瘤细胞的肺转移。
 
 
 
RAB22A-NeoF1阳性细胞通过三种方式促进骨肉瘤转移
 
  该项研究揭示了融合蛋白Rab22a-NeoF1通过多层面协同促进骨肉瘤肺转移,进一步丰富了骨肉瘤融合蛋白Rab22a-NeoF1促进骨肉瘤肺转移的分子机制以及靶向价值。总的来说,RAB22A-NeoF1阳性的骨肉瘤细胞在细胞内通过结合smgGDS607促进RhoA激活,其还可以通过外泌体途径分泌到胞外,加速建立肺部转移前微环境,并活化RAB22A-NeoF1阴性的骨肉瘤细胞的RhoA信号,从而驱动整个骨肉瘤细胞群体的肺转移。研究者设计的靶向Rab22a-NeoF1与smgGDS607以及PYK2相互作用的肽段可有效抑制Rab22a-NeoF1融合蛋白介导的肺转移,有望为RAB22A-NeoF1阳性骨肉瘤患者提供有效的治疗策略。
 
文/实验研究部 钟理
编辑/肖莹
 
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