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中肿专家发现一线治疗下不可切除转移性结直肠癌循环肿瘤DNA的基因组时间异质性

2021/9/8 12:42:13 来源: 阅读数:549
       2021年9月6日,中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队在国际消化道权威期刊《肠道》(《Gut》)在线发表了题为《循环肿瘤DNA基因组在不可切除的转移性结直肠癌一线治疗过程中的时间异质性》的最新研究成果。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授是通讯作者,王峰教授为共同通讯作者,王峰教授、黄酉生硕士、吴灏祥医师、王梓贤主治医师和金颖副主任医师为论文的共同第一作者。


       随着二代测序技术和高灵敏度分子检测技术的飞速发展,以循环肿瘤DNA(ctDNA)等为检测对象的无创便捷液体活检技术已经成为肿瘤研究领域的热点之一。
       近年来,徐瑞华教授团队鉴定出了可以用于肝癌早期诊断和预后预测的循环肿瘤DNA甲基化标志物,并在前瞻性队列证实循环肿瘤DNA甲基化标志物用于结直肠癌早诊筛查的可靠性和可行性。今年,该团队又证实了术后循环肿瘤DNA可作为II/III期结直肠癌复发风险标志物。
       在临床实践中,针对转移性结直肠癌(mCRC)患者的治疗策略随着分子诊断技术的不断发展而不断优化,然而肿瘤内演变的分子异质性常导致一线和后线治疗的失败。尽管循环肿瘤DNA测序越来越多地用于结直肠癌患者的临床管理,但是关于其在治疗过程中的动态变化及其对临床结果的影响仍然未知。
       为了回答这一难题,徐瑞华教授团队开展了一项前瞻性、观察性队列研究,历时3年余,纳入了171例不可手术切除的晚期肠癌患者,并在一线治疗前、治疗后每6到8周采集患者的血液样本,直到患者出现肿瘤进展。随即进行动态血液循环肿瘤DNA检测,探索循环肿瘤DNA基因组在一线治疗过程中动态变化以及相关的临床指导意义。
       研究结果显示,经过一段时间的一线治疗(中位时间,4.67 个月),26名患者的血浆中发生RAS突变清除,其中5人在RAS突变清除时仍可检测到循环肿瘤DNA。另有5名患者发生BRAF突变清除,1名患者发生HER2扩增清除,而分别仅3名和1名患者在循环肿瘤DNA中出现新的RAS或BRAF突变。对于临床试验中的一些可操作性靶点,例如KRAS G12C、CDK12、CDKN2A、FGFR1/2/3等,则在大部分(87.6%)患者的治疗过程中保持稳定不变。
       为了探索血浆中的基因组演化对临床结局的影响,研究团队进一步发现,在循环肿瘤DNA中发生RAS/BRAF突变清除的患者与保持RAS/BRAF野生型的患者显示出相似的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS),而比保持RAS/BRAF突变型的患者的生存结局要好得多。相反,获得新的RAS/BRAF突变的患者的预后与保持RAS/BRAF突变的患者相似,而与保持RAS/BRAF野生型的患者相比则更差。

血浆中RAS动态演变可反映晚期肠癌患者的生存结局

       这项前瞻性、大规模的序列循环肿瘤DNA分析研究揭示了转移性结直肠癌相关的治疗靶点在一线治疗中的动态变化,在临床实践中应以特别注意。同时血浆中RAS/BRAF突变状态的转变会带来不同的生存结局,这对于准确判断患者的生存期及进行靶向治疗有着重大意义。未来,在实时、动态的循环肿瘤DNA检测指导下,精准的治疗决策和预后预测将很有可能改写现行指南标准。
       论文链接:http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2021-324852

文/黄酉生、金颖
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