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赵明教授课题组对晚期肝癌靶免联合的机制及耐药后治疗提出新探索

2021/7/6 15:13:30 来源: 阅读数:2994

  近年来,不可切除肝癌(简称uHCC)的重要的治疗方式——介入治疗取得明显进步,系统治疗方案也在不断丰富,靶向治疗、免疫治疗及靶免联合治疗,为患者提供了多样的选择。贝伐单抗联合阿替利珠单抗(A+T)以及帕博利珠单抗联合仑伐替尼(K+L“可乐”组合)都显著延长了uHCC患者的生存时间。然而,部分患者因药物耐受、应用禁忌症、静脉注射风险及经济条件等因素,无法接受靶免联合治疗中的免疫治疗环节,单用靶向药物治疗的肿瘤反应程度有限。因此,深入研究靶向药物(如仑伐替尼)在肿瘤微环境(简称TME)中的机制,并从中寻找可替代免疫治疗药物的联合治疗方案显得尤为迫切和重要。

  目前,针对uHCC的多种新型联合治疗方案正在进行,需要更多的临床前的研究证据来探究这种联合治疗模式。中山大学肿瘤防治中心微创介入科赵明课题组深入探索了仑伐替尼对肿瘤免疫微环境的调节机制(已于2020年发表在《Liver Cancer》),而后发现仑伐替尼联合COX-2小分子抑制剂塞来昔布治疗uHCC的方案,并于2021年6月24日以赵明教授作为通讯作者在线发表于国际肿瘤免疫学权威杂志《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上,邓海静、简沛恩、吕宁、何萌为该文章共同第一作者。同时,该研究获得了国家自然科学基金、广东省自然科学基金等多个项目的资助。



  该研究深入分析了仑伐替尼治疗后的肝癌免疫微环境,发现仑伐替尼通过诱导TME分泌CXCL2和CXCL5,促进中性粒细胞浸润。中性粒细胞进入TME后分化为免疫抑制的N2型,N2型的中性粒细胞的PD-L1表达显著上调,从而抑制CD8+ T细胞的细胞毒作用。而Ly-6G单抗可靶向消耗中性粒细胞,逆转该抑制途径,增强仑伐替尼的抗肿瘤能力。
  为了进一步探究其机制,赵明教授团队通过对肿瘤衍生的相关因子分析发现,既往报道的可诱导PD-L1表达的细胞因子(IFNG、GM-CSF等)在肝癌细胞条件下培养的上清中浓度很低,提示存在其他因子诱导了肿瘤相关的中性粒细胞产生。在对肝癌主要代谢产物进行分析后发现:肿瘤相关乳酸的分泌明显增多,且显著诱导中性粒细胞PD-L1的表达。经过进一步研究证明,肿瘤细胞先通过MCT4转运体将乳酸转运至细胞外,再通过MCT1/NF-κB/COX-2通路激活中性粒细胞PD-L1的表达,从而抑制细胞毒性T细胞的功能。因此,塞来昔布作为COX-2抑制剂可在uHCC的联合治疗中明显降低TME中的中性粒细胞PD-L1的表达,进而活化T细胞功能,增强仑伐替尼的抗肿瘤效果。


仑伐替尼治疗诱导CXCL2/5分泌,促进肝癌微环境中中性粒细胞浸润。肿瘤细胞通过MCT4转运体将乳酸转运至细胞外,通过MCT1/NF-κB/COX-2通路激活中性粒细胞PD-L1表达,抑制细胞毒性T细胞的功能。

  该研究从仑伐替尼对TME的免疫调节机制出发,寻找抑制性免疫因素,为仑伐替尼的联合方案提供了丰富的临床前证据。为介入治疗、系统治疗uHCC中,免疫联合的后线及不能接受免疫治疗的患者提供了更多的治疗思路及前景。
  论文链接:
  1.https://jitc.bmj.com/content/9/6/e002305
  2.https://www.karger.com/Article/FullText/505695 

  通讯作者简介:
  赵明:中山大学肿瘤防治中心微创介入治疗科副主任,教授、主任医师、博士生导师。致力肝癌、消化道等为主的实体瘤微创介入及系统治疗的临床及相关基础研究。开创使用FOLFOX的肝动脉灌注化疗方案并应用于晚期肝癌,为局部晚期提供了新的治疗策略,且该方案写入了2018年、2020年中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌诊疗指南及2019卫生健康委员会肝癌规范化共识,并在临床得到广泛运用及进一步推广。参与的科研研究项目荣获2019年“广东省科技进步一等奖”及“2019年国家科技进步二等奖”。 执笔参与多项国内肝癌及介入治疗的指南和共识制定和修改(如CSCO肝癌指南、2021卫健委肝癌诊疗规范,2021医师协会肝癌TACE治疗指南),主持国家自然科学基金、广东省等科技课题多项,参与科技部重大合作项目等,作为通讯作者相关成果发表在《GUT》《Journal of hepatology》《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》《Liver Cancer》《Radiology》等专业领域国际著名学术期刊上。


文、图/邓海静、胡越、吕宁、梁萍
编辑/赵现廷





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