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儿童肿瘤科张渝博士在Nature Medicine发表研究成果

2022/7/18 17:12:07 来源: 阅读数:1871
       近年来,肿瘤免疫治疗频繁取得突破性进展,例如,像PD1/CTLA4类的免疫检查点抑制剂对大约10-35%的实体肿瘤患者有效。过继性TIL细胞回输治疗对20-25%晚期黑色素瘤患者有效。细胞治疗,包括CAR-T和TCR-T细胞治疗,通过改造T细胞使其可以特异性得识别并杀伤肿瘤细胞。但是,细胞治疗对绝大部分实体瘤患者效果欠佳,CAR-T疗法仅在部分血液系统肿瘤中效果显著。
       为了克服这一瓶颈,近日,儿童肿瘤张渝博士在美国NIH姜鹏教授(本文通讯作者)团队的指导和支持下,在Nature Medicine上发表论文A T cell resilience model associated with response to immunotherapy in multiple tumor types(T细胞适应性模型可用于预测多个癌种的免疫治疗疗效),发布了美国国家癌症中心的Tres平台,用来寻找在实体肿瘤中受到各种抑制因子压力下的依然坚韧的T细胞的特征,和预测T细胞在免疫疗法中的效力。Tres还鉴定了FIBP为新的T细胞免疫代谢检查点和可能的细胞治疗增效的靶点。


       Tres的工作流程分为两步。第一步借助该课题组前期开发的CytoSig数据库量化分析了免疫微环境中三个细胞因子(分别是TGFB1,TRAIL和PGE2)的免疫抑制作用,均发现他们的信号活动水平与T细胞低增殖状态显著相关。第二步,分析免疫抑制因子、T细胞增殖和特定的特征性基因之间的关系,并计算特征性基因的Tres评分。Tres评分提示表达特定基因的T细胞在处于各种抑制因子的压力下,能否保持健康增殖的状态。
 
Tres模型的工作流程

       接下来,该项目收集了最近几年发表的具有免疫治疗临床效果的T细胞基因表达谱研究数据。这些数据包括anti PD1/CTLA4在治疗前肿瘤中分离的T细胞转录组测序,细胞治疗前的肿瘤样本测序,CAR-T细胞或TIL细胞预处理样本或待回输样本测序。基于最简单的相关系数计算,Tres模型就能够预测患者的临床免疫治疗效果。这对于临床医生考量癌症患者是否适合接受肿瘤免疫治疗,具有十分重要的参考价值。
       该研究还分析了Tres的基因特征。在来自19种癌症168个肿瘤单细胞表达数据中,FIBP低表达均可逆转免疫抑制作用。TIDE分析结果还提示,高的FIBP表达水平与T细胞功能障碍呈现正相关性。研究发现利用基因编辑技术,在人体和小鼠的T细胞中敲除FIBP后,T细胞杀伤肿瘤的效率显著增强。机制研究则揭示FIBP 敲除显著抑制CD8 T 细胞的胆固醇代谢和吸收。此前已有研究报道,肿瘤微环境中过高的胆固醇会抑制T细胞功能,促进T细胞耗竭。FIBP敲除有效抑制T细胞对环境中胆固醇的吸收率和降低自身的胆固醇合成,有望作为细胞治疗的新型编辑靶点。
       论文第一作者张渝博士毕业于香港大学李嘉诚医学院,师从香港大学关新元教授和美国NIH姜鹏研究员,过去几年在肿瘤免疫治疗、肿瘤代谢、肿瘤干细胞等领域发表多篇成果,如Nature Medicne, Nature Methods, Oncogene, Cell death & differentiation等。张渝博士目前就职于中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科,任临床博士后,合作导师为张翼鷟教授,团队致力于通过开展儿童肿瘤新药临床研究和原创探索类的研究,提高儿童肿瘤的临床诊治水平,加速新药研发,造福于更多的孩子和家庭。

第一作者简介
张渝博士

       中山大学肿瘤防治中心住院医师;华南肿瘤学国家重点实验室助理研究员。
       南开大学临床七年制优秀毕业生,香港大学肿瘤学博士;美国国立卫生研究院(NIH)访问学者,Associate Member of the AACR (American Association of Cancer Research),Cancer Screening and Prevention青年编委,2022年入选博士后国际交流计划引进项目,2018年-2022年间多次在AACR年会上进行壁报展示和交流,近2年以第一作者在Nature Medicine、Frontiers in immunology、Oncogene等国际权威期刊发表文章3篇,以共同第一作者(顺位第二)在Nature Methods和Cell Death & Differentiation国际权威期刊发表文章2篇。

文/张渝

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