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元云飞、李斌奎团队揭示肝癌不全消融术后快速进展机制

2022/7/27 15:15:01 来源: 阅读数:3112
       近日肿瘤学重要期刊《癌基因》发表了中山大学肿瘤防治中心元云飞、李斌奎教授团队在肝癌消融治疗的最新研究成果,揭示了肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)不全消融可通过诱导E3泛素连接酶Nedd4上调并促进残留癌快速进展的分子机制,为防治不全消融后肝细胞癌的复发转移提供了新的干预方向。
 

       我国是肝癌大国,随着健康体检的观念普及,肝癌的诊出率逐渐增加。手术切除、消融和肝移植治疗都是直径小于3cm肝癌的重要治疗手段。消融治疗具有安全、微创、可重复性强等优势,是早期肝细胞癌常用的根治性手段之一。
       但与肝切除比较,消融治疗易受肿瘤大小、解剖位置限制及操作技术等因素影响,导致不能达到病理学完全消融,产生残留癌,复发率较高,是影响肝细胞癌远期疗效的重要因素。目前认为,接受亚致死热应激的肿瘤周边区域的癌细胞可能发生侵袭性增强和快速生长,造成早期复发转移。
       为探索不全消融导致肝细胞癌快速进展的可能分子机制,进而提高消融疗效,元云飞、李斌奎教授团队从m6A表观遗传学修饰和翻译后蛋白质泛素化修饰角度出发,深入挖掘肝细胞癌在不全消融所致的亚致死性热刺激条件下,调控应激相关蛋白分子和信号通路的分子机制。
       研究结果发现,在不全消融的肝细胞癌组织中,E3泛素连接酶Nedd4的信使核糖核酸和蛋白水平明显上调,并且亚致死性热刺激显著上调肝细胞癌细胞的m6A水平,进一步发现METTL14介导的m6A修饰参与了Nedd4 、信使核糖核酸稳定性的调控从而上调其表达。体内、外功能实验发现,Nedd4促进肝细胞癌细胞的生长、侵袭和转移。亚致死性热刺激促进肝细胞癌细胞侵袭转移,而敲低Nedd4显著抑制由热刺激引起的肝细胞癌侵袭转移。
       进一步机制研究发现,Nedd4与TGF-β信号通路受体1(TGFBR1)相互结合,显著促进391位酪氨酸残基形成K27多聚泛素链,进而促进TGF-β信号通路活性,导致不全消融后肝细胞癌的侵袭转移。最后,该研究通过HCC-PDX小鼠模型干扰Nedd4表达抑制肿瘤生长,提示靶向Nedd4可能是抑制不全消融术后肝癌复发的有效方法。
 
研究示意图

       研究首次报告了m6A-Nedd4-TGFBR1信号轴促进不全消融后肝细胞癌残癌快速进展的分子机制,为预防消融后肝细胞癌复发提供了科学依据,也为靶向干预消融后肝细胞癌的复发转移提供了新的方向。
中山大学肿瘤防治中心肝脏外科李斌奎副主任和元云飞教授为该论文共同通讯作者。李凯博士研究生为第一作者,元一川博士研究生、牛艺博士后和邱际亮副主任医师为该论文共同第一作者。

文/肝脏外科 李凯 左定兰

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