软组织肉瘤分子靶向药物治疗进展
软组织肉瘤分子靶向药物治疗进展
由于软组织肉瘤（STS）现有的标准治疗有效性有限，目前的研究致力于评估新的有前景药物的疗效。这些药物的有效性及安全性目前在临床实验中得到评估。
在新药研究中，其中抗肿瘤靶向药物作为新的治疗手段，成功应用于多种类型肿瘤的治疗当中。传统细胞毒化疗药物主要通过抑制细胞分裂产生抗肿瘤作用，其毒副作用大，降低了病人的生活质量。靶向药物既可单药使用也可与化疗联合，临床受益率高，副作用也较化疗轻，耐受性好。目前已有多种药物应用于 STS 的治疗，美国国家综合癌症网络 ( National comprehensive cancer network，NCCN ) 指南也推荐部分药物用于 STS 的治疗。
1、甲磺酸艾瑞布林（Eribulin,E7389）
甲磺酸艾瑞布林是一种微管动力抑制剂，它是海洋生物中的大环内酯类化合物软海绵素B的人工合成衍生物，且具有更加稳定的结构。Eribulin通过抑制两种β-微管蛋白巯基组的链内铰链以及增强微管分子疏水的暴露，从而发挥效应。与其他微管抑制剂相比较，如紫杉类或生物碱类，Eribulin可使微管的生长受阻，但不会使其长度缩短。目前为止，Eribulin主要在乳腺和头颈部肿瘤中显示抗癌效果，对转移性前列腺癌和软组织肉瘤的疗效正在评估中。
在一项随机，开放，多中心III期临床研究中，比较Eribulin和达卡巴嗪对晚期平滑肌肉瘤及脂肪肉瘤疗效中，给药方法是Eribulin 1.4mg/m2 静脉推注， 第一天，第八天，三周一个疗程。研究结果显示，在脂肪肉瘤中，Eribulin的中位总生存时间（OS）为15.6个月，而化疗组仅为8.4个月。在平滑肌肉瘤中，两组的中位OS无明显差别。
2、曲贝替定 (ET743 或Yondelis)
Trabectedin(ET743 或Yondelis),是一种新的复合物，是一种从加勒比海海鞘Ecteinascidia turbinata中分离的一种抗肿瘤药物。它是一种烷化剂，通过与DNA螺旋小沟鸟嘌呤结合，影响DNA结合蛋白，影响细胞周期，诱导细胞死亡。FDA把它批准用于不能切除或转移，曾接受含蒽环类化疗的脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤的病人。曲贝替定的有效性与安全性在 518 名患有转移性或复发性脂肪肉瘤与平滑肌肉瘤的临床受试者中得到证明。受试者被随机配给曲贝替定（345 名患者）或达卡巴嗪（173 名患者），后者是化疗药物。接受曲贝替定治疗的受试者其肿瘤经历了一个推迟的增长（无进展生存期），从治疗开始平均大约 4.2 个月后肿瘤才出现增长，相比之下，接受达卡巴嗪治疗的受试者，其肿瘤在接受治疗后平均 1.5 个月就开始进展。
3、Lartruvo（olaratumab）
Lartruvo是血小板衍生生长因子(PDGF)受体-α的阻截型抗体。当PDGF受体被相关配体刺激之后，下游信号通路可引起肿瘤生长。于是，Lartruvo通过阻断这些受体来有效减缓或终止肿瘤生长。
在一项涉及133人数、25多种不同亚型的转移性STS患者的随机临床试验中，Lartruvo的安全性和有效性得以评估，其中，患者接受Lartruvo加上多柔比星联合用药或多柔比星单一治疗。该试验测量了治疗后患者的总生存(OS)率，治疗后肿瘤无进展生存期( PFS)以及肿瘤患者的总反应率(ORR)。接受多柔比星加上Lartruvo治疗的患者，他们的总生存率有统计学上的显着改善：中位生存期为26.5个月，而单独接受多柔比星的患者为14.7个月。接受Lartruvo+多柔比星的患者的中位无进展生存期为8.2个月，而单独接受多柔比星的患者为4.4个月。接受Lartruvo+多柔比星治疗患者的总反应率为18.2%，单独接受多柔比星的患者的总反应率只有7.5%。
2016年10月19日美国FDA加快批准了Lartruvo(olaratumab)与多柔比星(doxorubicin)联合治疗某些类型的成人软组织肉瘤(STS)，适用人群为不能用放疗或手术治愈的STS患者，但他们可以接受经FDA批准的蒽环类化疗方案。FDA授予Lartruvo快速通道地位、突破性疗法认定和优先审查资格，Lartruvo也获得了孤儿药资格认定。目前一项更大的研究正在进行中，进一步探讨Lartruvo在STS多种亚型中的有效性。
5. 帕唑帕尼 ( pazopanib )
帕唑帕尼是特异性靶向血管生成和肿瘤细胞增殖相关受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可强效抑制血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子受体。一项II 期临床试验发现该药对平滑肌肉瘤和滑膜肉瘤有效。多中心 III 期随机临床试验进一步证实了其临床效果，治疗组和安慰剂组的无进展生存期分别为 4.6 个月和 1.6个月，且67% 的患者病情稳定。基于此结果，于 2012年4月获美国 FDA 和欧盟批准用于治疗成人晚期除脂肪肉瘤外的软组织肉瘤。
6、伊马替尼 ( Imatinib，STI-571 )
伊马替尼是酪氨酸激酶抑制剂，可特异性抑制 Bcr-Abl、KIT、FMS 、ARG、PDGFRα和 PDGFRβ 等基因，最早应用于 STS 的分子靶向治疗，疗效也最为确切。FDA于 2001 年 5 月 和 2002 年 2 月分别批准伊马替尼治疗 Bcr-Abl 基因错位的慢性粒细胞白血病和胃肠道间质瘤。 在 GIST 患者的系统治疗中使用伊马替尼，目前已较为成熟，可用于术前、术后辅助治疗及转移、无法切除的 GIST 者。隆突性皮肤纤维肉瘤可发生 PDGFRβ 基因的 重排，在隆突性皮肤纤维肉瘤的新辅助治疗中伊马替尼有潜在的活性。治疗前采用细胞遗传学分析等手段进行靶标检测，发现伊马替尼对隆突性皮肤纤维肉瘤的疗效与肿瘤组织的 t ( 17，22 ) 和 22q13 易位有关，具有 t ( 17， 22 ) 异常者的疗效优于不具有者，部分患者近期疗效取得完全缓解 ( complete response，CR )。因此，美国 FDA 批准了伊马替尼治疗隆突性皮肤纤维肉瘤，可用于不可切除、复发和 ( 或 ) 转移性隆突性皮肤纤维肉瘤的治疗。此外，2012 年美国 NCCN 指南也指出伊马替尼可用于治疗不可切除的韧带样纤维瘤及难治复发性绒毛结节性滑膜炎/腱鞘滑膜性巨细胞肿瘤。
7、 贝伐单抗 ( avastin )
贝伐单抗是一种重组人源化单克隆抗体，包含了 93% 的人类 IGg 片段和 7% 的鼠源 结构，其轻链可变区由鼠源部分组成，可以特异性结合 VEGF，阻碍其与内皮细胞表面的受体结合，抑制其生物学活性，减少新生血管形成，进而达到抑制肿瘤生长的目的。此外，贝伐单抗的抗肿瘤活性还可通过影响肿瘤脉管系统、组织间隙压和血管通透性，来促进化疗药物到达肿瘤细胞。该药于 2004 年 2 月首次获美国 FDA 批准 上市，商品名为 Avastin。其在临床上常与标准化疗方案联用，用于治疗结 / 直肠癌、肾细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等，一般不单独使用。一项研究中发现17 例转移性 STS 患者在使用阿霉素 ( 75 mg / m2 ) 治疗 失败后，使用贝伐单抗 ( 15 mg / kg，每 3 周 1 次 )，2 例 ( 12% ) 获部分缓解 ( partial response，PR )，11 例 ( 65% ) 稳定 ( stable disease，SD )。而另一项研究则联合应用替莫唑胺和贝伐单抗 ( 5 mg / kg，第 8 天和第 22 天给药，每 4 周 为 1 个周期 ) 治疗无法手术的孤立性纤维瘤和血管外皮瘤患者 14 例，中位随访 34 个月后，PR 11 例，起效的中位时间为 2.5 个月，SD 2 例。上述报道提示，存在通过抑制肿瘤血管治疗 STS 的可能。
8、 索拉非尼 ( sorafenib )
索拉非尼是一种多位点激酶抑制剂，具有抑制肿瘤细胞复制及肿瘤血管生成的作用。 索拉非尼最初被认为具有抑制 Raf 激酶的作用，随后又发 现该药也能够抑制血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子β 受体、类 FMS 酪氨酸激酶、c-Kit 蛋白以及 RET 受 体酪氨酸激酶。由此可见，索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制 RAF / MEK / ERK 信号传导 通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，它又可通过抑制 VEGFR 和 PDGFR 阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿 瘤细胞的生长。研究显示用索拉非尼 ( 400 mg，2 次 / 日 ) 治疗 145 例 STS 患者，其中 37 例晚期血管肉瘤患者中 取得 CR 1 例、PR 4 例、SD 21 例，中位无进展生存期为 3.8 个月，中位总生存期为 14.9 个月。
9、 舒尼替尼 ( sunitinib )
舒尼替尼是一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。2006 年 1 月美国 FDA 批准其作为晚期肾透明细胞癌的一线药物和胃肠道间质瘤伊马替尼治疗失败后的二线药物。舒尼替尼显示出了治疗多种软组织肿瘤的潜能：研究显示在11 例转移性孤立性纤维瘤患者接受舒尼替尼 37. 5 mg / 天治疗，除 1 例因 严重的皮肤反应而过早停药外，在 10 例可评价患者中 PR 6 例、SD 1 例、PD 3 例，缓解持续的时间均至少半年；此外，还有研究表明舒尼替尼在腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤中显示出抗肿瘤活性； 另有研究报道，舒尼替尼治疗腺泡状 STS 8 例中，PR 5 例、SD 1例。目前，NCCN 也已推荐舒尼替尼用于血管肉瘤的治疗。
10、mTOR抑制剂
mTOR 蛋白在 PI3K/Akt/mTOR 信号通路中 Akt 的下游，控制蛋白质合成、血管新生和细胞周期等。mTOR 抑制剂，主要包括西罗莫司 ( temsirolimus )、依维莫司 ( everolimus ) 和地磷莫司 ( ridaforolimus )，可通过抑制 mTOR 蛋白，抑制肿瘤生长，缩小肿瘤。西罗莫司和依维莫斯已被美国 FDA 批准治疗晚期肾癌。Deforolimus(AP23573)是一种mTOR抑制剂，I期和II期临床试验表明单药对多种软组织肉瘤有效。一项II期临床试验评估212名晚期软组织肉瘤及骨肉瘤患者接受Deforolimus QD×5治疗后的临床获益率（CBR，定义CR,PR,或SD,至少持续16周）和OS。结果显示，CBR率为29%，包括5名PR（4名为骨肉瘤，1名为高分化恶性纤维组织细胞瘤），获得CBR患者的中位OS为67.6周，而所有患者的中位生存为40.1周。由于研究结果令人鼓舞，进行mTOR抑制剂联合放疗治疗软组织肉瘤的研究非常必要。
11、ALK抑制剂
克唑替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制刺激肿瘤生长酶的活性，尤其抑制一种间变性淋巴瘤激酶ALK的活性。该药最先被美国 FDA 批准应用于 ALK 阳性的晚期非小细胞肺癌的治疗，后有研究证实其对具有 ALK易位的炎性肌纤维母细胞瘤具有抗肿瘤活性。目前，该药已被 NCCN 指南推荐用于肌纤维母细胞瘤的治疗。
STS 亚型众多、分类复杂，是发生在软组织中由不同分子遗传特征构成的独立的肿瘤群。探索各种 STS 发生发展中起关键作用的基因、寻求或采用新的靶向药物治疗也为 STS 的治疗带来新的契机。迄今肿瘤靶向药物对部分肉瘤有效的临床研究已经为该类疾病的治疗带来了新的希望，但仍需大规模实验数据的支持。随着不同 STS 乃至不同亚型特异性的分子标志物的发现，针对不同亚型肿瘤给予不同方案的个体化治疗，必将是未来肿瘤治疗的发展趋势。
（中山大学肿瘤医院 黑色素瘤与肉瘤内科 阙旖 张星）
